Inflamação e obesidade: qual inicia o ciclo?

A compreensão da gordura evoluiu nas últimas décadas. Antes considerados nada mais do que reservatórios passivos de armazenamento de gordura, os adipócitos são agora reconhecidos como participantes essenciais nos processos metabólicos e endócrinos. A gordura pode até ser considerada um órgão endócrino, com a contribuição metabólica dos adipócitos mudando à medida que aumentam de tamanho, em paralelo com o aumento da obesidade. O tecido adiposo em expansão sofre alterações que não apenas promovem a resistência à insulina, mas também produzem fatores pró-inflamatórios.

Ficou claro na literatura que pessoas com obesidade frequentemente apresentam um estado pró-inflamatório, com base em vários biomarcadores medidos no sangue.

Os mecanismos que ligam obesidade e inflamação são complexos e abrangentes. Nas últimas décadas, a busca por um mecanismo que conecte a patogênese da obesidade à resistência à insulina e ao diabetes lançou luz sobre uma relação estreita entre o excesso calórico e a ativação do sistema imunológico inato na maioria dos órgãos que desempenham um papel na homeostase energética.

A inflamação pode representar uma "ponte" que liga a obesidade às suas comorbidades, como o diabetes tipo 2. Compreender a inflamação também pode esclarecer o que impulsiona a obesidade, além do excesso de ingestão calórica.

Quem veio primeiro o Ovo ou a Galinha?

A relação entre obesidade e inflamação pode ser vista como uma "questão difícil, do ovo e da galinha. A obesidade definitivamente causa inflamação ; e a inflamação, por sua vez, torna as pessoas mais suscetíveis ao ganho de peso, reduzindo o gasto energético e possivelmente por mecanismos cerebrais que não compreendemos completamente, que reduzem a sensibilidade do cérebro aos hormônios da saciedade.

Pesquisas corroboram o papel tanto do "ovo" quanto do "galinha". Por exemplo, um estudo populacional descobriu que uma série de marcadores inflamatórios basais (por exemplo, proteína C reativa de alta sensibilidade, antagonista do receptor de interleucina-1, IL-1Ra, IL-6, fator de necrose tumoral-a e adiponectina) estavam fortemente associados a indicadores de obesidade (peso elevado, índice de massa corporal [IMC], circunferência da cintura e percentual de gordura corporal). Após o ajuste para preditores de obesidade, PCR-as e IL-1Ra foram inversamente associados a mudanças nos indicadores de obesidade durante o acompanhamento de 7 anos. Quase todas as associações foram atenuadas após ajuste adicional para o IMC basal. "Esses achados sugerem que os marcadores inflamatórios, embora altamente associados à obesidade, não predizem o ganho de peso", concluíram os autores. "Isso pode significar que a inflamação é um resultado da obesidade, em vez de um fator que contribui para ela."

Por outro lado, a inflamação pode contribuir para o armazenamento de gordura, de acordo com um artigo de Jianping Ye e Jeffrey N. Keller . A resposta inflamatória pode induzir o gasto energético "de forma retroalimentada para combater o excesso de energia na obesidade". Um sistema de retroalimentação deficiente (às vezes chamado de resistência à inflamação) reduz o gasto energético, levando ao acúmulo de energia e, por sua vez, contribuindo para a obesidade. A restrição calórica pode inadvertidamente contribuir para a economia de energia,

o que pode ser um dos motivos pelos quais é tão difícil para pessoas com obesidade perder peso e manter a perda de peso.

O Poder das Células de Gordura

A pesquisa de Saltiel se concentra em "tentar entender as vias de sinalização nas células". Ele descreveu as células de gordura como desempenhando um papel importante no controle do metabolismo: "Se você olhar para fotos de células de gordura, à primeira vista, elas parecem marshmallows. Mas são muito mais do que simples 'bolhas'. Na verdade, elas estão na vanguarda da detecção da energia em nossos corpos". Essas células passam por um "processo de tomada de decisão sobre se é um bom momento para armazenar ou queimar energia". As células devem ser capazes de sentir "quanta energia têm em estoque e enviar um sinal para as outras células no cérebro, fígado e tecidos, instruindo-as sobre o que fazer".

As células de gordura possuem receptores hormonais sensíveis à adrenalina, à insulina e a outros hormônios, explicou Saltiel. "Elas são muito plásticas, então aumentam de tamanho quando as alimentamos e diminuem de tamanho quando jejuamos." Ele observou que imagens de células de gordura em camundongos privados de alimento por 24 horas mostraram células com metade do tamanho das células de gordura de camundongos recém-alimentados.

No entanto, ele continuou, existem tipos de células de gordura, algumas mais adaptáveis ​​do que outras. “Em um ambiente normal, as células de gordura encolhem quando jejuamos e se expandem quando nos alimentamos. Quando se expandem e encolhem, elas sentem que têm mais ou menos energia e liberam hormônios de acordo. Vias nas células de gordura detectam a quebra ou o armazenamento de energia e, então, alteram a expressão dos genes que codificam esses hormônios.”

A leptina, descoberta na década de 1990 , é o hormônio mais conhecido liberado em resposta à alimentação, disse ele. "Depois que comemos e a célula de gordura está cheia, ela libera leptina, que viaja para o cérebro, informa que estamos saciados e devemos parar de comer, e diz ao cérebro para liberar hormônios que aumentam a quebra de gordura e o gasto energético." Saltiel descreveu isso como um "reostato" ou "ciclo de feedback".

“Quando jejuamos, liberamos ácidos graxos das células adiposas”, afirmou Saltiel. “Eles viajam para o fígado, músculos, cérebro e pâncreas para instruir essas células a realizar uma variedade de funções, incluindo a liberação de outros hormônios.”

Em caso de inflamação, esse processo pode ser interrompido. A inflamação reduz a capacidade de resposta das células de gordura a esses sinais, tornando-as menos plásticas e menos adaptáveis. "O tecido adiposo responde à supernutrição desencadeando uma resposta imunológica." A inflamação resultante induz resistência à insulina. Além disso, as células adiposas "tornam-se mais eficientes em armazenar energia do que em liberá-la, e a inflamação pode estar implicada na supressão da liberação de energia e na promoção de seu armazenamento".

Várias questões sobre esse processo são objeto de investigação atual, disse Saltiel. "A primeira é o que desencadeia a resposta inflamatória no tecido adiposo que ocorre em um contexto de balanço energético positivo e impulsiona o armazenamento em vez da liberação." Tentar entender isso envolve observar as células imunes presentes no tecido adiposo; o que leva a alterações nessas células e como essas alterações ocorrem.

“Uma hipótese, que considero uma simplificação exagerada, é que é o estresse mecânico na célula de gordura que desencadeia a inflamação”, comentou Saltiel. “Tem sido sugerido que a célula de gordura se expande para acomodar a gordura, mas ela 'bate em uma parede' porque não há espaço suficiente para se expandir. Esse processo pode desencadear a inflamação.”

Outra hipótese que ele citou é que "produtos bacterianos são liberados na circulação devido ao 'intestino permeável' que ocorre durante a obesidade, resultando em inflamação". Outros mecanismos incluem a morte de adipócitos e a hipóxia, que se desenvolve devido à expansão do tecido adiposo e à redução da tensão de oxigênio. "No entanto", observou Saltiel, "não está claro se essa hipóxia é consequência da expansão do tecido adiposo ou se causa diretamente a doença metabólica associada à obesidade".

Saltiel acredita que a resposta provavelmente incorpora diversas hipóteses, juntamente com “outras mudanças nos nutrientes circulantes que tornam a inflamação mais provável de acontecer e preparam a célula de gordura para montar uma resposta inflamatória”.

Ele observou que a inflamação na obesidade é " de baixo grau e crônica , em vez de aguda. Os efeitos a longo prazo da inflamação têm impacto a jusante, que é a segunda grande questão que estamos tentando entender".

A terceira questão é quais vias específicas, desencadeadas pela inflamação, alteram o equilíbrio energético, promovem o armazenamento de energia e reprimem o uso de energia. "Muitos de nós estamos trabalhando nessa questão, e há controvérsia em torno dos mecanismos." Alguns estudos utilizaram um anticorpo anti-inflamatório ou uma pequena molécula, com "resultados mistos ou modestos, ou mesmo sem efeito algum". O problema, explicou Saltiel, é que "provavelmente há uma redundância de vias, então não sabemos qual via específica atingir ou se devemos atingir uma combinação de vias".

Mas se a principal ação da inflamação na obesidade é reduzir o gasto energético, então bloquear esse processo apenas aumentando o gasto energético "provavelmente terá um efeito modesto, na melhor das hipóteses. Talvez seja por isso que nem sempre adianta dizer às pessoas para 'simplesmente se exercitarem mais'. As pessoas sentem mais fome e compensam comendo mais para equilibrar o gasto energético."

A terapia anti-inflamatória poderia potencialmente funcionar se combinada com uma terapia que bloqueie a ingestão de energia, como os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1 RAs), especulou Saltiel. "Mas ninguém realizou esse estudo ainda; e agentes anti-inflamatórios comumente usados, como anti-inflamatórios não esteroidais, por exemplo, não têm como alvo a inflamação no tecido adiposo. Seria interessante ver se outros anti-inflamatórios combinados com medicamentos GLP-1 poderiam atuar em conjunto para melhorar a perda de peso e os efeitos metabólicos."

Microbioma intestinal: um ator-chave na história da obesidade

O microbioma intestinal vem ganhando cada vez mais atenção como um possível conector entre a inflamação e a função do tecido adiposo. Um crescente corpo de pesquisas demonstra que a desorganização da microbiota intestinal ativa a imunidade adaptativa e inata no intestino e aumenta o nível de inflamação.

Corbin estudou o papel da microbiota intestinal na obesidade . Sua pesquisa se concentra no papel da microbiota intestinal na contribuição direta para o equilíbrio energético, "colhendo energia" de componentes não digeridos da dieta.

“Das calorias que uma pessoa ingere, a maior parte é absorvida no intestino delgado”, explicou ela. “Calorias provenientes de fibras e amido resistente não são digeríveis, então acabam no cólon. O papel de dietas ricas em fibras na prevenção de doenças como o câncer de cólon ou na promoção da saúde cardiovascular é bem conhecido. Mas o que não sabíamos há 50 anos é que, com os tipos certos de micróbios, os carboidratos não digeríveis seriam fermentados. Isso é benéfico porque a fermentação produz principalmente ácidos graxos de cadeia curta, uma fonte de energia, e estes são reabsorvidos pelo ser humano.”

Corbin e seus colaboradores descobriram que a energia produzida pelos micróbios em um cólon saudável afeta o equilíbrio energético. Eles mediram a ingestão energética, o gasto energético e a produção energética (fecal e urinária) em participantes de uma enfermaria metabólica, sob condições ambientais rigorosamente controladas. Comparada à dieta ocidental padrão, a Dieta Intensificadora do Microbioma (DIM) resultou em uma perda adicional de 116 ± 56 kcal ( P  < 0,0001) nas fezes diariamente, sem alterações no gasto energético, na fome/saciedade ou na ingestão alimentar ( P > 0,05).

“Quando alimentamos as pessoas com MBD, rico em fibras e amido resistente e pobre em alimentos processados, elas perderam mais calorias na excreção e tiveram crescimento e remodelação massivos dos micróbios”.

Essas descobertas podem lançar as bases para uma potencial "nutrição de precisão", embora várias questões ainda precisem ser esclarecidas. A microbiota intestinal desempenha um papel causal, e não apenas associativo, na ligação entre dieta e obesidade humana? Qual é a magnitude do seu efeito? Qual é o impacto da restrição calórica ou da superalimentação no microbioma? A inflamação contribui para a dinâmica do envolvimento da microbiota? E indivíduos com obesidade se beneficiam de alguma versão da DMO, não apenas em termos de perda de peso, mas também na redução da inflamação?

Dietas que incluem alimentos associados a menor inflamação podem estar ligadas a melhorias na diversidade e função do microbioma. Tipicamente, estas incluem o consumo de alimentos não refinados e minimamente processados, nutrientes como fibras, ácidos graxos mono e poli-insaturados e fontes de proteína magra, e evitar carne vermelha, laticínios ricos em gordura, gorduras saturadas e trans e alimentos processados. A dieta mediterrânea , por exemplo, demonstrou reduzir marcadores inflamatórios e sobrepeso/obesidade, e melhorou a população da microbiota intestinal. "Dado que nossa DMO tinha muitos dos mesmos componentes da dieta mediterrânea, pode-se hipotetizar que a inflamação é um meio pelo qual o microbioma está relacionado ao equilíbrio energético e à função adiposa", sugeriu Corbin.

“Precisamos de um microbioma feliz, saudável e bem alimentado”, acrescentou. “Além de aprimorar a dieta para incluir prebióticos e reduzir alimentos associados à inflamação e aos danos à microbiota, a prática de exercícios físicos extras também ajudará a promover o balanço energético negativo.”

As descobertas de hoje podem revolucionar nossa compreensão dos mecanismos que impulsionam a obesidade, incluindo a inflamação. Ambos os especialistas esperam que esses novos insights sobre os mecanismos inflamatórios levem a um melhor manejo da obesidade e de suas sequelas.

Batya Swift Yasgur, MA, LSW, é escritora freelancer e tem consultório de aconselhamento em Teaneck, Nova Jersey. Ela colabora regularmente com diversas publicações médicas, incluindo Medscape e WebMD.